mardi, 26 mai 2020
Connectome et neuromodulation : les deux grands systèmes du cerveau n’en forment qu’un
Il ne reste qu’une seule séance à la série Notre cerveau à tous les niveaux entreprise en octobre dernier en collaboration avec l’UPop Montréal. Elle aura lieu mercredi le 17 juin prochain. Sans entrer encore directement dans le vif des sujets qui y seront abordés, je voudrais vous parler cette semaine d’un article publié à la fin du mois dernier qui intègre énormément de notions abordées jusqu’ici dans ce cours. En réalité, il fait beaucoup plus que ça. Il démontre pour la première fois, du moins in silico (par des modèles informatiques), que deux grands systèmes qui cohabitent au sein de notre cerveau, lorsque couplés ensemble de manière dynamique, peuvent résoudre un problème qui intrigue depuis des décennies : comment les réseaux anatomiques de nos circuits cérébraux (qui sont plastiques mais sur des temps longs), peuvent rendre compte de la palette comportementale extrêmement large et variable d’un être humain à tout moment ?
Car avant d’entrer dans les détails de l’article, rappelons cette espèce de dualité que l’on suspecte depuis longtemps d’être réconciliable sans jamais avoir pu le démontrer à l’échelle du cerveau humain entier. Il s’agit, pour le dire vite comme je le fais souvent dans mes cours, « des câbles et de la soupe » ! Autrement dit, d’une part le « cerveau câblé », où l’accent est mis sur les connexions anatomiques entre les axones et les dendrites de nos neurones qui forment un « réseau routier » nerveux d’une incroyable complexité. Et d’autre part, le « cerveau de la neuromodulation », ces neurotransmetteurs relâchés de façon diffuse dans de vastes régions cérébrales et qui vont augmenter ou diminuer l’excitabilité des neurones. Je prends souvent deux ouvrages marquant de la vulgarisation des neurosciences pour illustrer chacun de ces systèmes : L’homme neuronal, de Jean-Pierre Changeux, publié en 1983 et qui insistait beaucoup sur ce câblage; et Biologie des passions, de Jean-Didier Vincent, publié en 1986 et qui au contraire mettait de l’avant la nature « floue » de tous ces systèmes de neuromodulation.
En gros, la problématique est la suivante. Le câblage cérébral anatomique spécifique à un être humain donné contraint et influence l’activité nerveuse qui y circule (car ce qui importe toujours, ce sont ces influx nerveux qui mettent en relation des neurones et nous permettent ainsi de percevoir, de concevoir, d’agir, etc.). Et l’on sait que la neuromodulation, grâce à des neurotransmetteurs relâchés de façon diffuse à certains endroits, contraint et influence elle aussi l’activité nerveuse dans les circuits de neurone. Eve Marder a ainsi montré dans ses travaux sur une trentaine de neurones d’un ganglion du homard qu’un même circuit formé de cette trentaine de neurones peut produire différents patterns d’activité nerveuse oscillatoire selon le type de neuromodulateur qui est envoyé sur ces neurones.
Or, et c’est là le problème, d’où viennent ces substances neuromodulatrices comme la sérotonine, la dopamine ou la noradrénaline en situation normale dans un cerveau vivant ? Tout simplement de certains neurones eux-mêmes inclus dans le câblage complexe de notre cerveau ! Et donc ce qui va leur donner le signal d’augmenter ou de diminuer la neuromodulation de telle ou telle régions cérébrale, ce sont les inputs excitateurs ou inhibiteurs qu’ils reçoivent de neurones faisant partie du système même dont ils peuvent moduler l’activité. Bref, les deux systèmes semblent inextricablement couplés et l’on se doute depuis longtemps que l’un ne va pas sans l’autre. Et que c’est probablement la capacité de la neuromodulation à reconfigurer à tout moment les routes praticables ou non pour les influx nerveux dans notre cerveau qui permet d’expliquer comment on peut avoir tant de comportement avec le même connectome anatomique de base. Mais on n’avait jamais pu le démontrer clairement pour le cerveau entier humain. Et c’est ce que l’article de Morten L. Kringelbach et ses collègues semblent avoir réussi à faire.
Intitulé « Dynamic coupling of whole-brain neuronal and neurotransmitter systems », l’article emploie l’expression « neuronal système » pour parler du connectome anatomique et le « neurotransmitter system » pour désigner la neuromodulation. La méthodologie employée est complexe et je serais bien incapable de la commenter dans le détail. Mais on peut en comprendre les grandes lignes. Par exemple, le fait que les données qui ont servi à construire leur modèle des deux systèmes proviennent de différentes techniques d’imagerie cérébrales chez l’humain.
Ainsi, l’IRM de diffusion a permis de recueillir des données sur l’anatomie de certaines voies nerveuses de la neuromodulation à la sérotonine issue des noyaux du Raphé dans le tronc cérébral (on verra le pourquoi du choix de ce neurotransmetteur dans un instant). Et avec le PET scan, on a pu établir une carte de la répartition d’un certain type de récepteur à la sérotonine grâce à la particularité de cette technique de pouvoir marquer de manière spécifique certaines molécules. Finalement, l’IRM de connectivité fonctionnelle a permis de recueillir les données concernant les configurations cérébrales de base du cerveau et celles modifiées auxquelles on s’est intéressé ici (je vous renvoie à ma séance #5 pour une présentation de chacune de ces techniques).
Parce que ce que leur simulation voulait montrer, c’est que les deux systèmes couplés ensemble prédisent mieux que les deux systèmes découplés ce qui se passe dans un cerveau sous l’influence d’un neuromodulateur donné. Comment change alors son activité nerveuse oscillatoire globale ? Plusieurs substances psychoactive en provenance de plantes ont des effets subjectifs et comportementaux importants car elles se fixent sur les mêmes récepteurs que certains de nos substances neuromodulatrices endogènes. C’est le cas de la psilocybine, l’ingrédient actif des « champignons magiques », qui se fixe sur les récepteurs de type 2A de la sérotonine, l’une de nos substances neuromodulatrices naturelles. On a donc utilisé des études d’imagerie fonctionnelle avec prise de psilocybine, ce qui induit des changements dans l’activité nerveuse globale du cerveau des sujets par rapport à ce qu’elle était avant la prise de substance.
On disposait donc de deux portraits généraux de l’état global du cerveau avant et après qu’une substance ait mimé, pour ainsi dire, l’activation d’un type possible de neuromodulation cérébrale endogène. Il s’agissait alors de voir si la simulation avec les deux modèles couplés, connectome ET neuromodulation, correspondait mieux aux données issues des études sur la psilocybine que les simulations avec les modèles découplés. Et la beauté de la chose, c’est que c’est effectivement le couplage des deux systèmes qui correspondait à ce que l’on observe dans un vrai cerveau. Voilà donc un résultat qui peut sembler bien théorique, mais la confirmation qu’il apporte nous amène vers une intégration qui risque de constituer un jalon important des neurosciences et un tremplin vers de nouveaux programmes de recherche.
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